早期干预，越低更好，海外名家视角聚焦LD
为促进极高危患者血脂全程管理的经验分享，加强院际间学术交流互动，为临床医师提供最具有价值的治疗领域学术信息并提高其实践能力，作为“开卷有益读书会”的系列活动之一，12月1医院举办了“海外名家巡讲”研讨会，本次研讨会特邀美国国家脂质学会（NLA）前任主席、CGH医学中心预防心脏病学系主任PeterP.Toth教授于现场做题为《极高危患者的强化降脂治疗》的学术报告。
动脉粥样硬化性疾病应尽早干预PeterP.Toth教授首先介绍了两个病例，两例患者分别为家族性纯合子和杂合子高胆固醇血症患者，由于未能进行规范的降脂治疗，患者均在40多岁时死亡，这些病例提示，积极规范的强化降脂治疗具有非常重要的临床意义。
人体血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可使脂肪沉积于血管壁上，形成粥状硬化，是导致动脉粥样硬化性血管疾病的根本原因。多项研究显示，虽然动脉粥样硬化的大多数临床症状发生于老年人中，但其在年轻时期就已经开始形成，即面临“开始早干预晚”的不利局面。因此，尽早干预LDL-C可给患者带来更多获益。针对10项大型队列研究的分析表明，在50～70岁的人群中，LDL-C降幅越大，患者越年轻，则缺血性心脏疾病的风险下降更明显，即越早干预，越强降幅，获益越大（图1）。
▲图1.研究表明，LDL-C越早干预，降幅越大，患者获益越多
高危和极高危患者的LDL-C低一些更好那么LDL-C水平是否越低越好？数个大型他汀类药物临床试验证实，LDL-C水平越低，心血管（CV）事件发生率越低。年《柳叶刀》的一项研究表明，他汀治疗1年时，LDL-C每降低1mmol/L则CVD风险下降20％。LaRosaJC等发现，与阿托伐他10mg相比，使用阿托伐他汀80mg显著降低稳定性冠心病患者LDL-C水平（mg/dLvs.77mg/dL）和主要CV事件的发生风险（相对风险下降22％）。PROVE-IT研究和针对JUPITER研究的事后分析均提示，对于急性冠脉综合征（ACS）或超敏C反应蛋白增高的高危或极高危患者，更为积极的降脂治疗可带来更低的心血管相关事件及死亡。Boekholdt等甚至提出，接受他汀治疗患者的LDL-C≤50mg/dL，其CV风险至少降低50％。结合上述证据，PeterP.Toth教授认为对于高危和极高危患者，LDL-C水平“越低越好”的假设是合理的。尤其对于极高危患者而言，LDL-C还有很大的下降空间。
分析降脂治疗对于CVD发展轨迹的影响可以发现，接受他汀治疗的患者比未治疗患者，CVD的发生时间将推迟15年左右，联合降脂治疗可以在此基础上进一步将曲线向右推移，CVD发生时间将再推迟10年左右。这再次证实，积极的LDL-C治疗具有重要的临床价值。当前研究发现，即使在使用高剂量他汀类药物治疗的高危患者中，仍有超过40％未达到低于LDL-C70mg/dL的目标值，因此，联合治疗将是我们干预LDL-C的新手段。
▲图2.降脂治疗对CVD疾病发生时间的影响的
联合降脂治疗安全有效IMPROVE-IT研究比较了辛伐他汀单药和辛伐他汀联合依折麦布的疗效后发现，1年时联合治疗组的平均LDL-C水平为53mg/dL，CV事件的发生进一步减少（32.7％vs.34.7％）。多中心、前瞻性PRECISE-IVUS研究共纳入例急性ACS或稳定性冠心病（CAD）患者，结果显示，阿托伐他汀联合依折麦布依折麦布对比阿托伐他汀单药治疗，联合组患者LDL-C水平可降至1.64mmol/L，冠状动脉斑块体积明显减小，斑块发生逆转的患者比率达到78％（图3）。亚组分析发现，无论是CAD还是ACS患者，阿托伐他汀+依折麦布的联合治疗均能降低LDL-C，并实现斑块的逆转，这再次证实了LDL-C是斑块逆转的关键。其中，ACS人群的动脉粥样硬化斑块体积百分比（PAV）达到2.3％，斑块逆转降幅最为明显，说明ACS人群可以从更大的降幅中取得更大获益，这类人群尤其适合接受联合强化降脂方案。绝大多数ACS是由动脉粥样硬化斑块出血、破裂、血栓形成等一系列变化引发。斑块的稳定和逆转是防治缺血性心血管事件最重要的一环。既往研究提示，斑块体积变化与LDL-C水平呈线性关系，通过降脂治疗使LDL-C降幅超过50％可以逆转斑块，减少CV事件的发生风险。降脂药物中，他汀类药物的作用机制是抑制胆固醇的肝脏合成，依折麦布依折麦布则通过减少肠道吸收胆固醇发挥作用，二者在降胆固醇机制方面存在协同作用，联合应用这两种作用机制不同的药物可以显著增强降胆固醇作用。最新的荟萃分析也证实，在他汀基础上早期和长期联合非他汀类降胆固醇药物可以显著延长冠心病患者无冠脉事件生存的时间。
此外，基因治疗方面，小肠黏膜刷状缘的一种特殊转运蛋白尼曼－匹克C1型类似蛋白1（Niemann-PickC1like1,NPC1L1）的基因多态性可影响到胆固醇吸收效率，进而影响血中胆固醇水平。与功能正常者相比，NPC1L1功能缺失者LDL-C水平可降低12％，冠心病相对风险下降53％。荟萃基因方面的研究后发现，通过干预不同的基因靶点，如PCSK9等可降低LDL-C，而LDL-C的降低与CV事件的减少呈线性关系。对比药物研究，通过基因干预所得到的获益更为显著，这是因为基因的改变从出生开始就已存在，其带来的效果终生持续。而药物干预，属于后续的治疗和干预，因此尽早开始药物治疗则可能获益越接近基因干预，疗效也越加明显。
▲图3.阿托伐他汀联合依折麦布显著减小斑块面积
然而，临床上目前仍存在对于持续降低LDL-C是否安全的顾虑。有数据表明，持续降低LDL-C可能与癌症、出血性卒中、新发糖尿病以及认知障碍的风险增高相关。但分析既往研究，这些不良反应的发生可能更多的与他汀类药物有关，尤其是与他汀强度正相关，而并非因降低胆固醇引起。因此，PeterP.Toth教授在报告结束时强调对于高危尤其是极高危患者，早期、积极、联合的强化降脂治疗是安全有效的。
观点荟萃，学术共鸣
PeterP.Toth教授的精彩演讲引发了参会医生的共鸣，在会后的讨论环节，多位专家积极发表观点，共同探讨心血管领域的血脂治疗新进展和指南更新。
薛凌：PeterP.Toth教授的演讲谈到，一位家族性高胆固醇血脂症的母亲，她体内的胎儿就被发现已经存在动脉的脂质条纹。这提示冠状动脉粥样硬化的发生比我们想象的早很多。既然动脉粥样硬化能早期发生，我们就应尽早干预，尽早治疗。黎励文：胆固醇是人类生命和生活需要的必需品。一旦过量则可带来一定的危害。而这种危害可能对部分人群的动脉粥样硬化产生促进作用，最终导致疾病的发生。目前最重要是如何尽早地甄别高危人群，及早给予一定的干预措施，这首先应从生活方式改变开始。对于LDL-C水平与CV事件相关性的研究，基因研究和药物研究是不同的。基因发生变异，则从一出生开始，就存在影响因素，且这种影响因素终生持续。而药物干预，属于后续的治疗和干预。PeterP.Toth：LDL-C水平降到什么样的极限值，目前尚不明确。一些相关的研究正在不断的尝试探寻LDL-C的低值，看是否更低的LDL-C值仍能带来获益，尤其对于极高危的患者，LDL-C值可能需要低一些，再低一些。联合治疗极高危患者降脂达标后是否需要停用其中一个药物？年发表于JACC的一项研究显示，CV事件的下降与LDL-C的降低呈线性相关，并未发现LDL-C达到某一目标值后事件下降就变缓，提示我们，LDL-C值越低心血管获益越大。此外，极高危患者往往需要终生持续维持较低水平的LDL－C，如若LDL-C水平保持良好，说明治疗策略有效，无需调整。且IMPROVE-IT研究显示LDL－C30mg/dL的亚组与其他各组间安全性无显著差异，这说明即使进一步降低LDL-C也并未给患者带来安全性方面的影响。余丹青：从大型临床研究来看，LDL-C水平应该说低一点更好。至于临界值如何，尚无明确报道。一些研究显示，LDL-C水平降至50mg/dL时，患者仍能耐受且临床事件仍在减少。因此当前，对于极高危人群，LDL-C低一点会更好一点。与有可能出现的副反应相比，他汀所带来的获益更为显著。因此，我认为他汀是降脂治疗的基石，依折麦布联合治疗也是一个很好的临床选择。郭兰：对高危人群的LDL-C管理更为重视，则最后的获益可能就更多。对于存在明确心血管并发症的患者，如卒中或急性心梗患者，其LDL-C水平管理越好，预后越佳，再发心脑血管事件的几率越低。对于另一些虽然没有心脑血管并发症，但存在其他危险因素的患者，例如糖尿病、吸烟、高血压等，LDL-C水平降低更低，则可能带来更多获益。陈竹君：IMPROVE-IT研究显示，与单独使用辛伐他汀比较，依折麦布联合辛伐他汀的胆固醇降低效果更显著，患者获益更明显。依折麦布是胆固醇吸收抑制剂，其降胆固醇的获益明显，副作用方面也可能优于他汀，对肝脏的损害小。这是依折麦布的一个显著优势。高危或极高危患者强化降脂治疗在过去只有高强度他汀一条路，现在可以考虑联合非他汀药物治疗。END本文内容为《门诊》杂志原创内容转载须经授权并请注明出处。
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