张瑶俊生物可吸收性支架，冠心病介入治疗

　　自年AndreasGruentzig首次提出冠状动脉腔内成形术，冠心病介入治疗在此后的数十年间从冠状动脉球囊成形术，到九十年代的裸金属支架（BMS），以及现今临床广泛运用的药物洗脱支架（DES），经历了3次革命；如今生物可吸收性支架（BRS）的问世，使得介入心脏病学跨入了一个新的时代。

　　冠状动脉球囊成形术的出现，使人们见识到了这种介入治疗手段的潜力，然而其只能治疗简单的冠脉病变，最为重要的是急性管腔闭塞和再狭窄问题，使其在冠心病介入治疗中的应用受到严重限制。随后，年FDA首次批准了Palmaz-Schatz支架治疗冠心病，通过其支撑起狭窄病变，大大地减少了再闭塞的风险，因此被大量运用于临床。但是，裸金属支架扩张后造成的血管损伤，会引起明显的新生内膜增生，最终导致支架内再狭窄的发生率高达20％～30％。在此基础上，DES即在金属支架表面加载抗增殖药物（如雷帕霉素、紫杉醇），抑制新生内膜增生，从而大大地降低了支架内再狭窄以及靶病变血运重建（TLR）。其中，第一代DES由于聚合物相关的炎症反应、过敏反应、毒性引起的内皮化延迟等，导致晚期和极晚期支架内血栓（ST）的风险明显增加，使其需要长时间的双联抗血小板治疗来减少ST的发生；虽然新一代DES基本上克服了聚合物涂层相关的问题，有着更高的安全性和有效性，但在一些特殊情况下，如分叉病变、再狭窄病变，其仍有很大的局限性。近年来，科学家们致力于BRS的研究，以期其能短时支撑血管，然后逐渐降解并完全被组织吸收，恢复血管的原始自然状态。在二十世纪九十年代，Igaki-Tamai支架已证实了这个理念，并带来了介入心脏病学中一种新的治疗策略——血管修复疗法。该疗法支架最终完全吸收，且能达到维持自然的血管舒缩反应，同时，兼顾预防支架内再狭窄和减少或消除晚期ST的目的。此外，这种支架使得同一病变处能够进行多次血运重建，而不会产生潜在支架重叠问题。目前BRS技术逐渐成熟，多种BRS正处在预临床试验和临床试验阶段，迄今为止已有3种BRS获得欧洲CE认证：Igaki-Tamai支架治疗外周血管疾病，DESolve支架和AbsorbBVS支架用于冠心病介入治疗。下面我们主要探讨：（一）生物可吸收支架的设计和吸收过程；（二）主要BRS临床前、临床的研究结果；（三）BRS在急性心肌梗死（AMI）、复杂病变或“真实世界”中的临床表现；（四）我们对该类支架在冠心病介入治疗中的未来进行了展望。

　　BRS由可吸收的聚合物或者金属合金构成骨架，要求至少提供3～6个月的径向支撑力，同时加载抗增殖药物来抑制新生内膜形成和预防再狭窄。目前用于制作BRS的多种聚合物材料，具有不同的化学成分、机械性能和吸收时间，其中能被人体降解吸收的聚左旋乳酸（PLLA）应用最为广泛。通过选用不同的可吸收材料（聚合物或金属合金）、支架工艺（支架厚度，闭环设计等），达到足够的径向强度，能够有效防止血管弹性回缩并维护管腔通畅。早期临床研究发现部分不包含抗增殖药物的BRS再狭窄率高，因此，当前的BRS大多结合抗增殖药物，并且通过调整可降解材料的种类和配比，达到控制药物释放速率的目的。 　　高分子聚合物如聚乳酸（PLA）、PLLA等，在体内酸或碱的催化条件下，进行五个阶段的水解，最终降解成二氧化碳和水（图1）。第一阶段是聚合物的水化，自聚合物支架植入后，通过从周围组织吸收水分，催化酯键断链，导致聚合物的解聚（第二阶段），第三阶段聚合物逐渐失去其聚合强度，成为低分子量聚合物片段。随后，聚合物链水解使其逐渐成为亲水短链，最终成为亲水性单体，能被巨噬细胞吞噬（第四阶段），分解为可溶性单体（左旋乳酸），并转化成丙酮酸，最终通过三羧酸循环进一步转化为二氧化碳和水（第五阶段），被肾脏或肺排出，从而达到支架完整的生物可吸收性能。

　　目前主要的BRS分为可吸收聚合物支架、可吸收镁合金支架和可吸收铁合金支架（图2）。可吸收聚合物支架是当前BRS中研究最多的一种，通过调整聚合物比例，可实现对其径向支撑力和降解时间的控制，但其仍然难以达到与金属支架相媲美的机械性能。通过提高聚合物支架的厚度，虽然能较好地改善其径向支撑力，但又会导致输送困难和难以运用于小血管病变等问题。可吸收镁合金支架的优点是其降解产物为无机盐，只引起轻微的炎症反应而不具任何毒性，同时能够产生已被证实具有抗血栓作用的负电荷，潜在减少支架植入后血栓的发生。另外，在此基础上通过加入多个稀土金属（如锆、钇），能够提供更好的径向支撑，减少因强度不够而带来的弹性回缩。可吸收铁支架具有X线不可穿透性，同时能够提供相对更强的支撑力，但受限于其降解速度相对较慢，目前还未进行到人体试验研究阶段。

　　1.Igaki-Tamai支架 　　Igaki-Tamai支架是第一个在人体内进行临床评估的BRS，它由PLLA构成，不加载抗增殖药物。支架最初采用螺旋“Z”字形设计，并安装在一个标准的血管成形术球囊上。通过加热生理盐水至70℃以完成支架释放，随后经过20～30分钟的自膨胀可实现支架完全扩张。 　　在年，Igaki-Tamai支架进行了首次人体试验（FIM），15例患者共植入了25枚支架，在30天临床随访中无主要不良心脏事件（MACE）发生，6个月中只发生1例TLR。血管内超声（IVUS）分析显示，3个月和6个月管腔面积丢失没有明显变化。此外，一项观察性研究表明，支架植入后长期随访（＞10年）的全因死亡率、心源性死亡率和MACE发生率，分别为13％、2％和50％。有意思的是，IVUS检查也发现管腔面积从1年（4.06±1.61mm2）到3年（5.18±2.09mm2）呈增大趋势。目前，制造商还在进一步改进该支架的设计，但是，在获得欧洲CE认证前，仍需进行大量的临床前、临床研究的评估。

　　2.AbsorbBVS支架 　　AbsorbBVS支架以PLLA材料为骨架，并涂有聚右旋乳酸（PDLA）涂层，其中包含抗增殖药物依维莫司。在猪模型的组织学研究中，已经表明该支架在植入3年内能达到完全降解。 　　第一代AbsorbBVS支架的FIM研究即ABSORBCohortA试验，纳入30例原发冠脉病变患者，5年随访显示缺血驱动的MACE发生率很低（3.4％），且无心源性死亡和ST发生。第二代AbsorbBVS支架，是在PLLA骨架上涂一层1∶1包含抗增殖药物依维莫司和聚消旋乳酸（PDLLA）的混合物。该支架在ABSORBCohortB试验进行了测试，共纳入个患者（病变），3年随访时MACE发生率为10％，而没有任何ST发生。ABSORBEXTEND试验包含例患者，也显示了12个月随访时MACE（4.2％）、缺血驱动的TLR（1.8％）和ST（0.9％）发生率很低。第一个随机试验ABSORBⅡ，共纳入例原发冠脉病变患者，其一年临床结果表明AbsorbBVS支架与XienceV支架（图3）有着相似的临床安全性和有效性（MACE：5％比3％，P=0.28；ST：0.9％比0％，P=0.55）。同时ABSORBⅢ，ABSORB日本和ABSORB中国等试验均已完成入选，一年随访结果也将很快在今年的重要会议上报道。

　　3.DREAMS支架 　　DREAMS支架由镁合金构成骨架，涂有加载抗增殖药物紫杉醇的PLLA。该支架被安装在一个半顺应性球囊上，药物在3个月内释放完成，并能在植入后1年内完全吸收。 　　在一项前瞻性、多中心试验（BIOSOLVE-1）中对DREAMS支架进行了评价。此研究共纳入欧洲的46例患者（47病变），主要终点为靶病变失败（TLF，含心源性死亡、靶血管相关性心肌梗死和临床驱动的TLR）。TLF发生率在6个月随访时为4％，在12个月为7％，且在1年至3年的随访中保持稳定。定量冠脉造影分析表明，晚期管腔丢失（LLL）在6个月随访为0.65±0.50mm，在12个月随访时，虽有所下降，但仍有0.52±0.39mm。其中21例患者进行了IVUS检查，结果显示最小管腔面积在6个月内呈减少趋势（从基线6.36±1.33mm2到4.69±1.54mm2），从6个月到1年（4.42±1.54mm2）时，没有明显变化。第二代DREAMS支架，厚度为μm，并用西罗莫司代替紫杉醇作为抗增殖药物，性能评估在BIOSOLVE-II试验中进行。

　　4.DESolve支架 　　DESolve支架是一种以PLLA为骨架、包含新抗增殖药物myolimus的支架。其厚度为μm，约85％的抗增殖药物在植入后4周左右释放，支架本身大约1年完全吸收。其优势包括：（1）更好的贴合血管壁，防止支架贴壁不良；（2）提供3～4个月的血管支撑，1年左右完全吸收；（3）有较宽的被扩张范围。 　　DESolveFIM试验是一个非随机、多中心研究，共纳入16例冠脉原发病变患者，其病变长度≤10mm，直径≤3.0mm。在12个月的随访过程中，没有ST和直接与支架相关MACE发生。14例患者进行了定量冠脉造影分析，结果显示6个月随访LLL为0.19±0.19mm。10例患者的OCT分析结果显示，可辨别支架丝数目显著减少（基线，6个月，P=0.04）。在12个月，MSCT成像（N=12）显示直径狭窄率是15.9±10.0％，支架内平均管腔面积为6.7±2.5mm2。第二代DESolve支架结合了新的抗增殖药物novolimus，目前正在DESolveNX研究中进行评估。该研究纳入例患者，1年的随访中，MACE发生率是5.69％（2个心源性死亡，1个靶血管相关的心肌梗死和4个临床驱动TLR）而没有明确的ST形成。定量冠脉造影分析显示6个月LLL为0.21±0.34mm，与第一代DESolve支架相比非常类似。

　　5.国产BRS 　　目前在进行人体试验的国产BRS，主要为Xinsorb和NeoVas支架两种，均是以PLLA为骨架，西罗莫司为抗增殖药物的生物可吸收支架。支架采用球囊扩张方式释放。在FIM试验中，此两种支架在短期随访中均显示了极高的安全性和有效性。

　　虽然研究已经验证了BRS在治疗原发原位冠脉病变的安全性和有效性，但其在AMI的可行性和疗效很少有报道。在BVSSTEMI-1试验中，AbsorbBVS支架应用于49例AMI患者（图4），91.7％在术后达到了TIMI血流3级，干预后直径狭窄率为14.7±8.2％，30天随访无TLF、靶血管血运重建、靶血管相关的心肌梗死发生。但是目前尚缺少BRS植入AMI的大样本和长期临床随访数据。除此以外，还有些注册研究，也报道了BVS治疗AMI、ACS具有很好的临床表现。

　　关于BRS治疗复杂冠脉解剖结构病变（如左主干、分叉、慢性完全闭塞、小血管、长病变、钙化病变）的报道也较少，其安全性和有效性的数据自然也非常有限。在分叉病变，绝大多数推荐BRS单支架置入，必要时可对分支血管进行球囊扩张或在分支血管内植入金属药物洗脱支架。近年来，Colombo等报道了用双BVS支架“mini-crushing”治疗分叉病变，但最好只限于分叉血管直径＞3.0mm的患者。更重要的是，选用双BVS支架术治疗分叉病变之前，需要进行仔细评估。除此之外，台架试验（Benchtest）明确指出，复杂的策略可能会导致支架多处断裂。 　　近期，也报道了两个重要的AbsorbBVS支架在“真实世界”的注册研究结果。ASSURE试验纳入例患者，包括64.7％的ACC/AHA复杂病变，1年临床随访显示，非靶血管相关心肌梗死发生率为1.7％，2.8％的患者因再狭窄进行了TLR。这些数据显示了BVS在“真实世界”使用的安全性和有效性。欧洲多中心GHOST-EU研究纳入了例接受BVS治疗的患者，6个月随访TLF为4.4％。让人意外的是，明确的／可能的ST在30天发生率高达1.5％，6个月2.1％。然而，大部分ST都是在术后一个月内发生的，研究者推测这些ST的发生更多地可能与有较多分叉病变、急性冠脉综合征、长病变以及支架较厚等综合因素相关。同时，研究者根据该发现建议，在使用BRS需要严格筛选病变和运用合适的介入技术以及严密的植入后评估。

五、展望

　　生物可吸收支架已成为冠心病患者的一项可行的选择，带领介入心脏病学跨入了一个新的时代。部分生物可吸收支架的可行性、安全性和有效性得到了很好的评价，但其在复杂病变和更长随访时间的数据仍相当有限。此外，存在着大量亟待解决的困难或挑战：更好的输送性能、更薄的支架丝、更强的径向支撑力、急性支架断裂等；以及逐渐确立的相关理念如完整生物再吸收、血管几何保存、易损斑块钝化、血管生理和血管舒缩功能的恢复等；驱动着人们不断对BRS进行改进。我们坚信生物可吸收支架在不久的将来必将成为治疗冠心病患者的“主力”支架。

本文内容为《门诊》杂志原创内容

出自《门诊》杂志年01月刊P

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