冠心病介入治疗与支架技术的历史现状和未
葛均波
中国科学院院士，同济大学副校长
上海市心血管研究所所长
从心导管检查至金属裸支架：伟大的探索，曲折中的第一、二次革命 人类历史上首次心导管检查术可追溯至年，年轻的德国外科医师Forssmann将一根65cm长的导尿管插入了自己的左肘前静脉，将其送至右心房，并拍下了医学史上第一张心导管胸片，但是这项颠覆性的技术在当时带来了种种非议，并未得到学界足够的重视。直至年Sones在一次偶然的机会下发现选择性冠脉造影的可行性后，冠心病的诊治才进入了一个新的篇章。
年，Dotter和Judkins医师首先提出了冠状动脉成形术的概念。年Gruentzig完成了首例经皮冠状动脉腔内血管成形术（Percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty，PTCA），这项革命性的技术在当时改变了冠心病的治疗策略，但是球囊扩张后发生的血管弹性回缩往往使得冠脉再次狭窄，同时扩张球囊时常引起内皮剥脱，进而使得血小板与内皮下基质接触聚集，引起急性冠脉栓塞。这些缺陷局限了PTCA在冠心病治疗中的作用。 金属裸支架（Bare-metalstent，BMS）的出现引发了冠脉介入治疗的第二次革命，年Sigwart医师完成了世界上第一例冠脉支架植入术，但自膨胀的WALLSTENT?支架系统的操作难度使其在临床上很难推广，Schatz团队研发的Palmaz-Schatz支架通过球囊扩张释放，成为了第一款被FDA批准应用的支架产品，支架为扩张血管提供的支撑力解决了PTCA后血管回缩的不足，年公布的两项里程碑式的大型临床试验——BENESTENT及STRESS试验均显示了支架植入相较PTCA的优越性。支架在冠脉介入治疗中的应用因此迅速增长，然而，BMS高达20%～30%的支架内再狭窄率（In-stentrestenosis，ISR）又成为了摆在心内科医师面前的一道难题，支架内再狭窄严重影响了患者的临床获益，而后的研究发现血管损伤所造成的平滑肌细胞（Smoothmusclecell，SMC）过度增生是造成ISR的主要原因。
药物洗脱支架：介入治疗的第三次革命 千禧之交问世的药物洗脱支架（Drug-elutingstent，DES）引发了冠脉介入治疗的第三次革命，通过在BMS表面喷涂包被药物的高分子聚合物涂层，在不引起全身毒副作用的情况下，从DES表面缓慢释放的抗细胞增殖药物可以有效抑制血管平滑肌细胞增殖，从而减少了ISR的发生。以西罗莫司涂层支架Cypher及紫杉醇涂层支架TAXUS为代表的第一代药物洗脱支架在多个大型随机对照试验（Randomizedcontrolledtrial，RCT）中均显著降低了ISR发生风险，迅速替代了金属裸支架成为介入治疗中的主角。一股DES的热潮席卷世界，短短数年间，80%～90%的美国冠脉介入手术均使用DES。在中国，由微创医疗研制的Firebird支架及乐普医疗研制的PARTNER支架均于年批准上市，在借鉴国外技术的同时，在支架结构设计上进行了改进，在RCT及真实世界（Real-world）的应用中，国产支架展现了与Cypher及TAXUS相比甚至更低的ISR及不良事件发生率，摆脱了我国支架依赖进口的窘境，显著减轻了患者负担。 然而第一代DES的热潮很快就被浇上了一盆冷水。年发表的多项荟萃分析及SCAAR研究均发现，虽然DES在ISR发生上较BMS有显著优势（RR=0.43，95%CI0.36-0.52），但是其晚期临床事件发生率远高于BMS，而其中很大一部分来源于支架内血栓形成（Stentthrombosis）所造成的心肌梗死或死亡。相较于ISR仅仅造成“稳定”的心肌缺血症状，支架内血栓则往往是致命的，因此，第一代DES的安全性受到了广泛的质疑。更深入的研究发现造成支架内血栓的罪魁祸首是延迟的内皮修复。而抗增殖药物在抑制SMC增殖的同时抑制内皮细胞的增殖和迁移，以及作为载药涂层的高分子聚合物所诱发的炎症反应被认为是内皮修复延迟的最主要原因。改善内皮修复，避免支架内血栓成为了DES发展最大的课题。
第二代药物洗脱支架：更薄的骨架，更新的药物，更友好的涂层 为解决第一代DES所存在的内皮修复延迟的问题，研究者们从支架骨架、支架药物及涂层等多种角度着手进行改进。钴铬合金（CoCr）取代不锈钢成为了第二代DES的骨架材料。相较于不锈钢骨架，CoCr合金在减低支柱厚度的同时，加强了支架的强度及传递性，同时也提供了更好的组织相容性。以佐他莫司、依维莫司为代表的新型抗增殖药物亲脂性更佳，减少了局部的炎症作用，明显缩短的药物释放时间使药物作用局限于支架植入后的血管受损阶段，避免了对后期内皮修复的影响。 在载药涂层选择上，第二代DES选择了如磷酸胆碱、偏氟乙烯等涂层，相较于广泛应用于第一代DES的PBMA涂层，此类涂层的生物相容性更佳，减少了高聚物所引起的炎症反应，亦可促进内皮覆盖。以ENDEAVOR及XienceV为代表的第二代DES应用于临床后，大量试验均证实其支架内血栓及主要不良事件（Majoradversecardiacevents，MACE）发生率远低于它们的前辈。而其中XienceV支架（AbbottVascular）在SPIRIT试验及EXCELLENT试验中显示的较第一代DES更低的晚期管腔丢失以及可靠的安全性，更使其成为了目前DES的“金标准”。 在中国，Firebird2亦应用了CoCr合金骨架，在病变通过性及抗ISR性能上均明显优于Firebird，对其在真实世界（Real-World）应用效果观察的FOCUS研究2年随访MACE发生率仅为5.20%。而由医院参与研发的应用三氧化二砷作为抗增殖药物的DES亦投入于临床应用，与Firebird进行对照试验2年随访亦显示了其更好的安全性。第二代DES在关键技术虽未有革命性的变化，但其稳扎稳打的改进，临床上展现的良好性能及安全性使其成为了目前冠脉介入治疗的主角。
可降解涂层药物洗脱支架：创新的想法，争议的结果 在第二代DES投入市场的同时，完全可降解涂层药物洗脱支架（Biodegradable-polymerdrug-elutingstent，BP-DES）也投入于临床应用，这类支架的理念希望在不影响药物抗SMC作用的前提下，通过载药涂层的完全降解，减少高聚物涂层所引起的炎症反应，从而促进内皮修复。值得骄傲的是，年世界上第一款上市的BP-DES是由医院参与研发的EXCEL支架，这款支架应用了聚乳酸作为载药涂层，可在6～9个月内完全降解，从而将高聚物涂层对内皮化的不良作用减至最小。在与Cypher支架的对照试验研究中，EXCEL支架显示了与其媲美的抗再狭窄作用。在随后的CREATE研究中，EXCEL支架真实世界中的表现亦非常优异，5年随访MACE发生率（10.4%）明显低于第一代DES，同时更短时长的双联抗血小板治疗也被证实可行，为BP-DES的发展开了一个好头。 EXCEL获得成功后，大量BP-DES投入临床或进入临床前试验，国产如海利欧斯、BuMA等在借鉴EXCEL的基础上，亦在各自产品中加入了独创技术，展现了我国支架生产企业不断提升的研发能力。在世界范围内，由日本Terumo公司推出的NOBORI支架采用与EXCEL相同的PLA涂层，同时应用了较西罗莫司有更强抗增殖作用BiolimusA9。LEADERS研究显示NOBORI支架1～5年的明确支架内血栓发生率仅为0.7%，显著低于对照Cypher组（2.5%）；而在NEXT研究中，NOBORI支架在12个月TLR及支架内血栓发生率上均于XienceV相似，考虑可降解涂层的优势在于预防远期不良事件发生，结果亦是令人欣喜的。 然而，BP-DES相较永久涂层支架是否具有优越性仍饱受争议，年发表的多项荟萃分析都显示以XienceV为代表的依维莫司洗脱支架支架内血栓发生率低于BP-DES，为BP-DES的未来蒙上了一层阴影，缺少长期随访数据使得BP-DES理论上的优势显得有些缺少说服力，然而相信随着新一代BP-DES的改进（ORSIRO支架、SYNERGY支架）以及长期随访数据的公布，BP-DES仍会在未来的冠脉介入治疗中占有一席之地。
完全可降解支架：悄然发生的第四次革命 当DES以其可靠的性能及不断提升的安全性，占据当前冠脉介入治疗主要市场的同时，完全可降解支架（Bioabsorbablevascularscaffold，BVS）正悄然展开冠脉介入治疗的第四次革命。BVS在植入早期可提供与金属支架类似的支撑力，防止血管回缩，也可搭载抗增殖药物抑制SMC；在植入后期，通过自身降解，BVS可避免DES作为异物所引起的炎症反应，避免晚期血栓事件的发生。另外支架的降解使靶病变区血管舒缩功能恢复成为了可能，可通过机体自身生理调节扩大管腔面积，不会影响再次手术。大量优点使BVS成为了替代当前DES的理想选择。 早在年，Lincoff等就在实验猪上尝试了聚乳酸支架的植入，但因为炎症反应过强而夭折。年，Igaki-Tamai支架成为了第一款进入临床评估的BVS，FIM试验显示其管腔丢失与BMS相似，10年随访心源性死亡率仅2%，但是这款支架在自膨胀过程中必须使用加热球囊，引发了对于植入过程中血管壁损伤继而引发栓塞的担忧，最终仅被批准用于外周血管。当前应用最多、研究最广泛是AbbottBVS，其应用聚乳酸作为支架骨架，并喷涂依维莫司载药涂层，在ABSORBCohortA研究中发现部分支架在术后IVUS检查中发现血管急性回缩，6个月造影随访管腔丢失也过高（0.48mm），显示了1.0版BVS径向支撑力不足的问题。1.1版BVS在维持骨架及载药涂层不变的情况下，改进了支架结构设计，改善了支撑力不足的问题，ABOSRBCohortB研究中6个月管腔丢失明显减少（0.11mm），2年随访MACE发生率为8.9%，值得振奋的是2年IVUS随访管腔面积及6个月增加了7.7%，血管舒缩功能检测也有显著改善。进一步评估1.1版BVS在真实世界性能的ABSORBEXTEND试验2年随访MACE发生率仅为4.4%，与SPIRIT试验（XienceV）MACE发生率（6.1%）可比，显示了其AbbottBVS良好性能及前景。 在中国，BVS的研究也在积极开展着，由医院牵头研发的Xinsorb完全可降解支架已于年7月进入FIM研究，并已完成入组工作。这款支架同样运用了聚乳酸骨架，应用西罗莫司作为载药涂层，在临床前动物试验研究数据显示，其支撑力与Firebird2支架类似，6个月QCA及OCT亦显示了不劣于Firebird2的抗内膜增殖能力，作为国产可降解支架先行者的Xinsorb标志着我国支架技术的又一突破，已开始赶上世界支架研发的步伐。
未来展望：完善、改进、创新 对于未来支架的发展展望，笔者认为由于冠脉介入治疗近10年的飞速发展，投入的不断加大，支架技术的发展呈现出犬牙交错的趋势。笔者认为未来数年冠脉支架技术的发展将围绕DES的完善、BVS的改进及生物性支架的创新三方面展开。 DES的完善主要在于提高其对复杂病变的适用性及更理想的内皮修复上，目前DES的技术已经相对成熟，但是对于CTO、分叉病变、小血管病变等特殊病变，DES仍有其局限性，改进工艺扩大适应症同时将是其发展的关键。目前以ENDEAVORResolute及PROMUSElement为代表的第三代DES在维持原有载药涂层的前提下，通过改变支架设计及选用全新的铂铬合金材料使得支架的传递性和灵活性更佳，能够在复杂病变取得更好的疗效，最新公布的DUTCHPEERS研究随机比较了上述两种支架，结果两种支架在急性心梗患者不良事件发生率均非常优异。而微创医疗研发的第三代DES——Firehawk则将槽储与聚合物控释技术相结合，实现了靶向药物释放，可促进内皮修复，其真实世界的有效性仍有待进一步证实。
BVS的改进将围绕更理想的骨架材料及更有效的结构设计进行，现阶段BVS存在的主要问题在于聚乳酸支架骨架支撑力低、骨架厚度大（2.4倍于CoCr合金）导致病变通过能力受限、无法应用于复杂病变、对术者要求高、易发生支架断裂等等。目前以镁为代表的可降解金属支架也已进入动物实验，但仍存在支撑力不佳，降解速度过快（4月）等问题。相信这些问题的解决会使得BVS的应用前景更加光明。 生物工程化支架的概念早在上世纪末就已提出，相较于目前通过提高材料生物相容性来被动促进内皮修复，通过组织工程技术主动在支架血管面促进内皮修复，在理论上是更好的策略。年公布的在支架表面种植抗CD34抗体以增加内皮祖细胞（Endothelialprogenitorcells，EPCs）粘附促进内皮生长的Genous支架与传统DES的随机对照试验中，显示了潜在的安全性及性能问题，未完成1年随访即宣告终止。其后的Combo支架在覆盖抗CD34抗体的同时采用了非对称西罗莫司载药涂层技术，理论上同时起到了抗增殖及促进内皮修复的双重功效。REMEDEE试验结果显示相较TAXUSLiberté支架，Combo支架在9个月管腔内丢失及1年MACE发生率均无明显差异，显示生物工程化支架的性能已有显著提升，但其促进内皮修复的效能仍有待进一步实验进行论证，相信随着干细胞、靶向技术的发展，有主动修复功能的生物性支架仍是支架发展的目标。
结语 纵观冠脉介入治疗发展，总离不开改进与创新二字，BMS的出现使冠心病摆脱了单纯药物治疗的时代，而DES的出现与改进使得冠脉支架技术获得了井喷式的推广，BVS的出现又使得功能恢复成为了可能，但这绝不是支架研究的终点，仍有许多问题值得我们去探索改进。
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