ANGPTL4 -- 治疗冠心病的新希望
ANGPTL4 -- 治疗冠心病的新希望
治疗冠心病的新希望ANGPTL4导读循环甘油三酯高于正常值是缺血性心血管疾病的一项危险因素。激活脂蛋白脂酶(LPL)，可降低循环甘油三酯水平;而脂蛋白脂酶可被血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)抑制。近期，《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed)发表了2项研究，对ANGPTL4失活与甘油三酯水平和冠心病风险之间的关联进行了详细描述。ANGPTL4是何物？ANGPTL4全称叫Angiopoietin-likeProtein4，中文名叫血管生成素样蛋白4。ANGPTL4定位于染色体的19p13。ANGPTL4是血管生成素样蛋白家族成员，属于分泌型糖蛋白，主要包含氨基端卷曲结构（N-terminalcoiled-coildomain）和羧基端纤维蛋白原结构（C-terminalfibrinogen-likedomain）两大功能性结构域，常以寡聚体、糖基化及各种亚型的形式存在；且两个结构域都是血管生成素家族成员的保守结构域。
ANGPTL4的表达受转化生长因子-β（TGF-β）、过氧化物酶体增殖物活化受体（PPARδ）、低氧诱导因子1α（HIF1α）等因素的调控。
《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表的这2项研究，主题思想为：ANGPTL4基因失活性遗传突变可降低冠心病风险。
研究1ANGPTL4功能丧失突变的携带者甘油三酯(TG)水平比非携带者更低，这些突变也与降低冠心病风险相关。
研究对象包括例冠心病患者和名非冠心病对照者的个人类基因，共检测了个编码序列的变异体。
通过对ANGPTL4测序，研究者发现功能丧失等位基因的携带者(例心梗患者中9例，例对照组中19例)的冠心病风险较低(比值比0.47)。ANGPTL4功能丧失等位基因的携带者甘油三酯水平比非携带者低35%。并且发现ANGPTL4可以抑制脂蛋白脂酶（LPL）。
原来，激活脂蛋白脂酶，可降低循环三酰甘油水平；而研究发现脂蛋白脂酶可被ANGPTL4抑制。这就解释了，ANGPTL4失活性变异天生具有抵御冠状动脉疾病的优势。ANGPTL4也许能够成为冠状动脉疾病治疗的新靶标。通过抑制ANGPTL4的表达或者使表达蛋白失活，帮助血液里保留更多脂蛋白脂肪酶，降低其三酰甘油含量，并降低冠状动脉疾病发作风险。
研究2美国一项研究发现，ANGPTL4上E40K和其他失活突变的携带者较非携带者，甘油三酯水平更低，冠心病风险亦更低。在小鼠和猴子中，抑制ANGPTL4也可致血脂水平的相应降低。
研究人员对DiscovEHR人类遗传学研究中份样本的ANGPTL4外显子测序，以检验血脂水平与错义E40K变异体和其他失活突变的相关性。之后，研究者在例冠心病患者和名对照者样本中，检测E40K变异体和其他失活突变与冠心病的相关性。研究识别出E40K变异体的个杂合子(E40/K40)和17个纯合子(E40或K40)，以及75名携带ANGPTL4上其他13种单等位基因失活突变的受试者。E40K变异体携带者甘油三酯水平比非携带者低13%，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平高7%。与非携带者相比，E40K变异体携带者冠心病风险显著更低。K40纯合子与杂合子相比，甘油三酯水平显著更低，HDL胆固醇水平更高。其他失活突变的携带者也比非携带者有更低的甘油三酯水平、更高的HDL胆固醇水平，以及更低的冠心病风险。
同期述评荷兰瓦赫宁根大学克斯滕(SanderKersten)在同期述评中指出，血LDL-C水平升高是冠心病的主要危险因素之一。血浆甘油三酯水平升高或HDL-C水平下降能否增加冠心病风险，仍具有争议。
此次发表的2项研究描述了重要遗传学证据，这些证据展现出血浆甘油三酯与冠心病之间的因果联系；这2项研究均发现ANGPTL4上的失活突变与血浆甘油三酯低水平和冠心病低风险之间显著相关。
这2项研究的关键发现为，ANGPTL4上的E40K及其他稀有突变的携带者比非携带者有更低的冠心病风险;该结果与突变携带者甘油三酯水平较低和HDL胆固醇水平较高一致。在血浆甘油三酯水平升高可增加冠心病风险方面，这些发现提供了可靠的遗传学证据。结合近期关于其他可调节血浆甘油三酯水平遗传变异体的大量数据，研究提示，降低血浆甘油三酯水平是可减少冠心病风险的一种可行方式。然而需要警惕的是，既往有研究发现，对调节后血脂水平进行校正后，E40K变异体的出现与冠心病风险升高相关;因此，E40K变异体对冠心病的影响，除了通过调节血脂而具有抑制作用，可能还涉及与血脂无关的刺激作用。
值得注意的是，在研究2中，注射抗-ANGPTL4抗体的小鼠出现了与既往2项研究发现相似的肠系膜淋巴结并发症。尽管ANGPTL4突变携带者与非携带者相比，并未更易发生腹部淋巴紊乱或其他肠道疾病，但这些观察结果还是引起人们对靶向ANGPTL4安全性的
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