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中华医学科技奖冠心病再生治疗难治性

编者按

中华医学科技奖是我国医药卫生行业最具权威的科技奖项。年1月中华医学科技奖()发布了83个奖项,其中心血管学科领域6个项目获奖。医院、南京医院杨志健教授团队获二等奖,研究方向为"冠心病再生治疗研究"。让我们一起来看看杨志健教授是怎么解读该项研究成果的。

图1杨志健教授(右三)代表团队领取中华医学科技奖

再生治疗是难治性心肌缺血的曙光

冠心病再灌注治疗手段的发展突飞猛进,然而目前的再灌注治疗手段包括支架植入和搭桥手术均无法解决所有的心肌缺血问题(如小血管和微循环障碍),而传统的药物治疗有时效果也欠佳。

患者不仅会遭受反复顽固性心绞痛的折磨,而且最终会导致心力衰竭乃至死亡。因此,虽然探索针对冠心病的新治疗手段很棘手,但必要性很大。

数十年来,分子生物学取得了飞速发展,心血管分子生物学和疾病发生、发展机制的研究,对心血管疾病防治产生了重大的影响。近十年来,促使心肌再生和血管再生为主的再生治疗研究初步展现曙光。

国际上,基因可作为一种"药物"促使血管再生而初步应用于临床。然而,国内在心血管疾病方面的基因治疗临床研究匮缺。

在各级领导鼎力支持下,本课题组和中国人民解放军军事医学研究所吴祖泽院士为首的团队紧密合作,开展了近10年的研究。以腺病毒携带肝细胞生长因子(Ad-HGF)治疗冠心病为主要研究方向,从基因产品研发、治疗途径选择、转染效率优化和基因调控方面进行了系统的、多层次的创新研究,为既往临床无法治疗的难治性冠心病患者提供了新的治疗策略和希望。

研发生物I类新药——腺病毒携带肝细胞生长因子(Ad-HGF)

HGF最早是年由日本的中村敏一教授从大鼠血浆中得到的,其结构实质是含个氨基酸的肝素结合糖蛋白。Ad-HGF是由复制缺陷型人5型腺病毒载体与治疗基因HGF组成,腺病毒E1区为病毒复制必需区,由外源性基因替代,成为外源性基因的复制缺陷的腺病毒载体,只能在腺病毒包装细胞系如细胞中复制、扩增,而在治疗的靶细胞中不能复制、扩增,保证了其安全性。

HGF同时具有四种功能:促进血管生成、抑制纤维化、抑制细胞凋亡、抗炎,其安全性优于心血管基因治疗最常用的基因VEGF和FGF。

课题组分别在小型动物小鼠、大鼠和狗心肌损伤模型中证实Ad-HGF具有抗凋亡、促进血管新生及修复内皮功能的特性,随后在大型动物猪模型中进一步证实了HGF的心肌保护作用,能够减少心肌坏死面积、促进血管新生和心肌干细胞再生等作用。

在翔实的研究成果支持下,课题组开展了Ad-HGF治疗缺血性心脏病的临床研究,证实Ad-HGF在改善患者心功能方面具有重要作用。

Ad-HGF治疗缺血性心脏病I期临床安全性试验已顺利完成,并于年11月30日在国家食品药品监督管理局完成评审,是国内首个进入II期临床的生物I类新药。目前已完成Ad-HGFII期临床试验15例,手术成功,随访顺利完成,心功能相关指标均较前有不同程度改善,同时生活质量也有相应的提高。

图2结合NAvX系统在梗死区域周边移行区精准注射Ad-HGF

首次提出缺血性心脏病基因治疗新途径

经导管冠状动脉罪犯血管途径是缺血性心脏病基因治疗最常用的途径,具有操作简便,心肌部位分布集中的特点。患者因冠脉血管闭塞,心脏功能严重受损,属于基因治疗受益最明显的人群。

然而此类患者因罪犯血管闭塞,传统的经冠脉移植途径无法进行基因治疗。课题组证明经非罪犯血管途径注射Ad-HGF后,缺血心脏功能能明显改善,而且改善程度和经罪犯血管途径一致。

结合动物研究结果,课题组在国际上首先提出缺血性心脏病基因治疗新途径-经非罪犯血管途径,改变罪犯冠脉血管闭塞而不能经冠脉介入途径行基因治疗的缺陷。相关研究成果发表在国际基因治疗研究核心期刊GeneTherapy等杂志(Genetherapy:13(22)-8)。

图3研究成果文章发表

研发拥有自主知识产权的心内膜心肌注射器

心内膜心肌注射是治疗缺血性心脏病的重要途径,具有转染效率高,转染部位确切等优点。传统的心内膜心肌注射系统都是国外垄断产品,价格昂贵,难以推广。

与上海微创公司合作,课题组研发了拥有自主知识产权的心内膜心肌注射器,该系统由27号注射针头和三头电极管组成,尾部配有自动注射泵。注射泵能精确调节注射剂量(0.05-0.3ml/次,误差≤1%),注射深度(3-10mm)和注射速度(2-25秒)。结合Ensite系统,该注射系统利用缺血心肌电势改变特征,从而精准定位心肌缺血部位,显著提高了缺血心肌基因转染效率,目前正开展II期临床研究。

图4心内膜心肌注射器

冠心病再生治疗的原理

为了调控基因在缺血心肌的特异表达,筛选出bp的肌钙蛋白心脏亚型(CardiacTroponinI,TnIc)心肌特异表达启动子,构建Ad-TnIc-HGF表达系统,经过在细胞和整体水平验证,TnIc启动子可调控目的基因特异表达在缺血性心肌,从而发挥抗心肌细胞凋亡和纤维化、促进梗死后血管和心肌细胞新生、减少心肌梗死面积,改善梗死后心脏功能。

大量研究发现,血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素1(Ang-1)在血管发育和血管新生中发挥重要的和互补作用,VEGF单独使用导致血管渗漏和水肿,而Ang-1可促使形成的血管稳定和成熟。课题组于年在国内率先合成Ad5-Ang-1和Ad(5)-VEGF,在细胞和动物实验中联合Ad(5)-VEGF和Ang-1后证实两者在缺血性心血管疾病治疗中具有联合和互补作用。

随后,构建Ad-TnIc-HGF表达系统,可调控目的基因特异表达在缺血性心肌;利用心脏肌球蛋白轻链-2启动子和缺氧反应元件修饰目的基因,可特异调控VEGF和Ang-1高表达在心肌梗死和移行区,并通过多种信号通路促进心肌细胞增殖、抗心肌细胞凋亡、促进血管新生,从而为进一步调控和提高基因治疗安全性提供了线索。

聚焦于中药与干细胞的冠心病再生医学研究

中药是祖国医学的宝库,以"青蒿素"的成功为例,中药单体的研究也日趋引人







































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