替罗非班在冠心病治疗的中国专家共识
替罗非班在冠心病治疗的中国专家共识
医院CCU邢永生主任医师
血小板活化和聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中起着关键作用，也是导致急性冠状动脉（冠脉）综合征（ACS）的直接原因。因此，抗血小板治疗贯穿冠心病治疗始终。目前，临床常用的口服抗血小板药物均是在上游抑制血小板活化，而血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂（GPI）作用在血小板聚集的最后环节，是最强的抗血小板药物。替罗非班作为一种非肽类小分子GPI在ACS及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中积累了大量的临床研究证据，并在我国临床中广泛的应用[1-3]。从20世纪90年代进入临床，冠心病治疗历经了很大变化，替罗非班在不同临床情况下的使用具有不同特点。目前，随着ACS发病率及PCI数量的增加，需要抗血小板治疗的患者越来越多，合理使用抗血小板药物具有重要的意义。我们采用以下描述（建议，可用，不建议）对推荐治疗进行分级。
一、作用机制
血小板膜分布有很多受体参与调节血小板的功能。GPⅡb/Ⅲa受体由α(GPⅡb)和β(GPⅢa)两个亚基以非共价键结合而成，70％随机分布在血小板膜表面，30％分布在与细胞膜相连的小管系统和胞浆α颗粒膜上。当血小板活化以后，所有GPⅡb/Ⅲa受体都分布到细胞膜上。血小板受到激动剂（腺苷二磷酸、肾上腺素和胶原等）的刺激而活化后其受体构像发生改变，与纤维蛋白原及其他配体的亲和力增加，通过纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合，使相邻血小板联结在一起，这是血小板聚集的最后共同通路[4]。
GPI通过占据GPⅡb/Ⅲa受体的结合位点，阻碍了纤维蛋白原与其结合，进而抑制了血小板的聚集。GPI必须占据80％以上的受体才能有效抑制血小板聚集。替罗非班是GPIIb/IIIa受体的非肽类拮抗剂，不具有抗原性。因半衰期短，这类药物均需要持续静脉注射，但停药后抗血小板作用数小时内即消失。此外，替罗非班还具有抗炎症等抗血小板以外作用（图1）。二、药理学特性
替罗非班是小分子非肽类酪氨酸衍生物，剂量依赖性的抑制GPⅡb/Ⅲa受体介导的血小板聚集。替罗非班静脉给药后达峰时间＜30min，在人体血浆结合率约为65％。半衰期为1.5-2h，通过肾脏（40％-70％）和胆道清除。尿液和粪便中的替罗非班主要是原形药物[5]。停药后在4h血小板功能恢复50％。肾功能不全的患者需要调整剂量，肌酐清除率＜30ml/min的患者，替罗非班的半衰期延长3倍。此类患者出血风险明显增加，剂量应减半。
三、给药途径与剂量
替罗非班常规为静脉内给药，也可以冠脉内给药，推荐使用方法如下。
1.静脉内给药:应该根据患者的出血风险和血栓负荷选择剂量。
PCI患者：建议起始推注剂量为10-25μg/kg（3min内），维持滴注速率为0.-0.15μg/kg/min，通常维持36h，可适当延长。
非PCI患者：起始30min滴注速度为0.4μg/kg/min，维持滴注速率为0.1μg/kg/min，维持48～h。
肾功能不全患者需要调整剂量，肌酐清除率＜30ml/min的患者剂量减半。
2.冠脉内给药:通常在造影后置入支架前给药，在导丝通过病变后或球囊扩张前，可通过指引导管或造影导管给药。研究提示替罗非班联合血栓抽吸治疗优于单用血栓抽吸，冠脉血流改善和心电图ST段降低更显著，但是6个月终点事件差异无统计学意义。有限的研究证据提示血栓抽吸与替罗非班可以联合应用[6-8]。
PCI术中冠状动脉内推注替罗非班的推荐剂量：10-25μg/kg推注，可分次推注，此后静脉滴注0.-0.15μg/kg/min，维持36h或适当延长。
四、禁忌症与慎用
是否使用GPI应该平衡患者的血栓和出血风险，对于出血风险极高的患者应该避免使用(表一)。
五、辅助治疗
需要使用GPI的患者往往同时需要抗凝治疗，包括PCI中和PCI后。目前，常用的抗凝药物有普通肝素（UFH）、低分子肝素（LWMH）、比伐卢定和磺达肝癸钠。几项临床研究提示替罗非班联合LWMH与UFH比较，缺血事件没有明显差异，但出血事件有增加的趋势。ATOLL研究[9]将直接PCI患者术中随机给予依诺肝素或普通肝素，其中80％的患者同时给予GPI，结果证实依诺肝素可与GPI联合应用。在中国，多数PCI术中抗凝选择UFH。
1.PCI术中抗凝治疗：建议替罗非班联合UFH剂量为50-70u/kg(约-U)，将活化凝血时间（ACT）调整到–s。可考虑给予静脉LWMH，如依诺肝素0.5ml/kg。不建议替罗非班与比伐卢定联合应用。
2．PCI术后抗凝治疗：建议给予LWMH
采用股动脉穿刺的患者可考虑拔出鞘管前2h停用普通肝素，拔出鞘管后给予治疗剂量LWMH。采用桡动脉穿刺的患者，可直接于术后2h给予LMWH。
可考虑持续静脉给予普通肝素，剂量通常略低于常规治疗剂量（12-18u/kg/h），监测活化部分凝血酶时间（APTT）(50-70s)。
六、不良反应
主要不良反应是出血和血小板减少，还可能出现的非出血性不良反应有恶心、发热、头痛、过敏反应等。临床中需严密监测血小板计数。
1．出血：替罗非班导致的出血多为轻微出血，发生率约为10％，严重出血罕见（1％-2％），例如颅内出血、腹膜后出血、心包积血、肺出血和脊柱硬膜外出血等。GUSTOⅤ研究中GPI并未增加颅内出血的发生率，RESTORE研究报道的颅内出血发生率为0.1％。当患者面临外科手术时，替罗非班停药后血小板功能很快恢复，不会增加围手术期出血发生率。所有使用替罗非班的患者应评估出血风险，建议使用CRUSADE评分。对评分为高危的患者谨慎选择适应证和药物剂量，规范治疗可更大程度降低出血并发症风险。
2．血小板减少症：血小板减少症的定义为：血小板计数＜×/mm3或较用药前下降50％以上。可能的机制为免疫反应，替罗非班诱导GPIIb/IIIa受体变形后针对新的暴露位点形成抗体。GPI类药物的发生率为0.5％-5.6％[10]。替罗非班临床研究报道的血小板减少症发生率为0.5％-2％，明显低于阿昔单抗。一般停药后，平均2.1d血小板计数可恢复。
3.预防和处理建议:充分评估患者的出血风险，建议采用CRUSADE评分。所有患者在给药前、负荷剂量后6h应该常规检测血常规，包括血小板计数、血红蛋白和红细胞压积。此后每天复查。
如果发生轻微出血，可不必停药，临床严密观察并处理原发疾病和对症治疗，如出血学术研究协会（BARC）2型以下出血。发生消化道出血时积极给予质子泵抑制剂（PPI）。一旦发生严重出血和血栓性血小板减少症，首先停用GPI。如血小板计数低于＜10×/mm3或发生严重出血时，输注血小板，补充纤维蛋白原，可选择输注新鲜血浆和凝血酶原复合物。对于严重血小板减少症患者，停药后血小板计数持续不恢复时可输注免疫球蛋白。停药后仍需每天监测，直至血小板计数恢复正常范围。
七、替罗非班的临床研究证据
研究提示GPI能降低ACS和PCI患者的缺血事件。近期研究还评价了PCI上游给予替罗非班治疗的价值。
（一）ST段抬高心肌梗死（STEMI）
1.与安慰剂比较的研究：在常规应用双联抗血小板治疗前，多项研究证实了GPI（早期主要是阿昔单抗）在直接PCI的临床获益，近年国内外研究均证实替罗非班有益[11-12]。
ON-TIME-2研究[11]中与安慰剂比较，直接PCI前接受高剂量替罗非班的患者PCI前1hST段下降更加明显（p=0.），但是TIMI血流分级3级和严重出血轻微出血差异无统计学意义。此外，30d的死亡、心肌梗死（MI）再发和紧急血运重建也无差异。溶栓后早期常规进行PCI的患者是否可使用GPI还不明确。GRACIA-3研究[13]有例患者在替耐普酶和依诺肝素、阿司匹林为基础治疗下，随机替罗非班与安慰剂比较未发现替罗非班能改善心外膜的心肌灌注。
2．不同GPI比较的研究：MULTISTRATEGY研究[14]是在STEMI进行直接PCI的患者比较高剂量替罗非班与阿昔单抗。主要终点PCI后90minST段下降50％两组相似，8个月时主要心脏事件也相似。但是严重和中度血小板减少症在替罗非班组明显低于阿昔单抗组（4.0％比0.8％，p=0.）。2项荟萃分析比较STEMI患者接受直接PCI时低分子量GPI与阿昔单抗的疗效，结果显示术后TIMI3级血流和ST段下降，以及30d和8个月的病死率、再梗死和严重出血的发生率无明显差异[15]。基于这些研究，美国心脏病学会（ACC）指南认为总体上不同GPI在直接PCI患者的疗效相似。
3.给药时间的研究:FINESSE研究[16]发现在PCI前给予GPI与常规在导管室给药比较没有获益，且增加出血风险。但该研究的后续分析显示，在症状发作4h内到达不能开展PCI的医院并需要转运的患者，使用阿昔单抗可能降低病死率[17]。
ON－TIME研究显示PCI术前早期治疗组（入院前）TIMI2-3级的比率高于晚期治疗组（导管室应用）。早期治疗组造影提示血栓或新鲜阻塞征象的比率要低于晚期治疗组。但是，两组术后的TIMI3级比率、30d联合事件和1年死亡/MI联合事件均差异无统计学意义。ON-TIME-2研究[11]显示高剂量替罗非班能够降低再灌注治疗的替代指标：PCI前和PCI后1hST段的变化，并使复合临床终点事件下降。但是,CRUSADE评分为出血高危的患者需谨慎[18]。
TIGER-PA研究[19]造影结果显示，早期治疗组（急诊室给药）干预前血流TIMI3级比率，明显优于晚期治疗组（导管室给药）。但两组术后TIMI血流3级比率均为92％。两组30d心血管事件发生率差异亦无统计学意义。徐立等[20]研究发现在急诊室给药与冠脉造影后给药比较，梗死相关血管TIMI2-3级的比例明显增加，但主要心血管病事件无差异。
4．直接PCI患者的治疗建议：尽管没有临时给药方法（bail-out）的研究证据，但如果患者在术前没有给予负荷剂量的P2Y12受体拮抗剂或在造影中发现大块血栓、血流慢或者无复流以及其他血栓并发症时建议使用GPI。但如果术中给予比伐卢定抗凝，不建议常规给予GPI。治疗建议
STEMI接受直接PCI的患者无论是否置入支架，出现下列情况建议给予替罗非班：血栓负荷重、血流慢、无复流或未接受足量有效双联抗血小板治疗。
如无禁忌症，拟行直接PCI的STEMI患者可常规给予替罗非班。
高危STEMI患者可考虑在转运行直接PC前给予替罗非班。
对已给予双联抗血小板治疗并使用比伐卢定抗凝的患者不建议常规给予GPI。
（二）不稳定心绞痛(UA)和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）
1.保守治疗患者:研究证实在保守治疗的ACS患者，与安慰剂比较使用GPI有益。PRISM-PLUS研究[21]随机例UA/NSTEMI患者，在单用阿司匹林的基础上，替罗非班加肝素治疗组比单用肝素治疗组的主要终点事件（死亡、MI或难治性缺血）发生率在7d、30d和6个月均显著降低，亚组分析显示无论药物治疗或是介入治疗组，替罗非班均获益。
治疗建议：
早期保守治疗的UA/NSTEMI患者，尽管给予氯吡格雷、阿司匹林和抗凝治疗仍然有缺血症状复发，可在诊断性造影前给予替罗非班。
2.早期PCI治疗的患者：GPI在UA/NSTEMI早期介入治疗尤其是高危且出血风险不高的患者获益毋庸置疑，判断高危的因素包括：肌钙蛋白阳性、糖尿病、ST段动态变化、再发心绞痛等。在双联抗血小板治疗前进行的研究提示，高危和PCI患者应该选择GPI。PRISM-PLUS研究[21]证实在阿司匹林联合UFH治疗基础上，替罗非班可降低PCI患者的主要终点。ADVANCE研究[22]在高危PCI患者比较高剂量替罗非班与安慰剂，主要终点为死亡、心肌梗死和目标血管血运重建及临时使用GPI，结果替罗非班组主要终点相对危险下降42％。出血并未增加。RESTORE研究[23]在阿司匹林和肝素治疗基础上，标准剂量替罗非班使ACS发病72h内行PCI的患者，2d的复合终点降低，但是30d的复合终点未下降。国内周玉杰等[24]研究也证实与安慰剂比较替罗非班降低心肌标志物水平以及30d和6个月的主要心血管病事件。
一项包括名UA/NSTEMI患者的荟萃分析[25]显示30d时，GPI治疗组比对照组的死亡或MI发生率相对降低9％。亚组分析发现，30d内行冠脉血运重建治疗〖PCI或冠脉旁路移植术（CABG)〗的患者中，治疗组较对照组的死亡或MI发生率相对降低11％；而未行血运重建治疗的患者，治疗组事件仅下降5％。因而GPI在拟行PCI治疗的UA/NSTEMI患者获益最大。Labinaz等[26]对21项临床试验做的荟萃分析显示，PCI患者接受GPI治疗显著降低30d死亡、MI和再次血运重建发生率；而6个月时，GPI治疗组的死亡率与对照组差异无统计学意义，但MI和再次血运重建发生率均较对照组降低。
治疗建议：
早期介入治疗的UA/NSTEMI患者，如仅给予阿司匹林和抗凝治疗，建议在PCI前或PCI中选择替罗非班作为联合治疗。
如果患者已接受双联抗血小板治疗，但存在下列高危因素，如肌钙蛋白阳性、糖尿病以及明显ST段下降，并且出血危险不高，可给予替罗非班。
对于血栓低危而出血高危的患者，且已服用双联抗血小板治疗，不建议早期给予替罗非班。如果患者在PCI术前已给予氯吡格雷mg负荷，并且PCI术中选择比伐卢定抗凝，不建议常规使用替罗非班。
3.给药时间的研究：在UA/NSTEMI患者何时开始给予GPI还无定论，例如造影或PCI时给药还是之前治疗，是常规使用还是选择性或是临时给药。ACUITY研究发现早期使用GPI与造影时给药比较并没有更多获益。6项研究荟萃分析显示[27]，非介入治疗患者GPI与安慰剂比较，死亡和MI减少9％。但是，肌钙蛋白阴性的患者没有获益。
Tricoci等[28]观察了例接受PCI治疗的UA/NSTEMI患者，其中43％为术前治疗（PCI前＜1h用药），57％患者在围PCI期给药。结果术前治疗组的院内死亡或再梗死率低于对照组（3.8％对4.3％，p=0.）；医院等因素校正后，差异无统计学意义。因而术前治疗的疗效还需更多的前瞻性研究证实。Everest研究[29]随机93例高危ACS接受PCI治疗的患者，比较PCI前替罗非班术前治疗，高剂量替罗非班和阿昔单抗术后治疗，替罗非班术前治疗心肌组织水平灌注和TNI水平更优。EARLYACS研究[30]也证实早期常规给予GPI优于延迟临时用药，高危患者的缺血事件明显下降。尽管，目前研究证据还不充分，对于血栓高危而出血风险低的患者仍可早期给药[31]。
（三）择期PCI患者
早期研究（多为阿昔单抗）提示在低危择期PCI患者中，给予负荷剂量氯吡格雷，GPI不能降低30d复合终点事件，同时出血危险增加。3T/2R研究[32]显示与安慰剂比较，替罗非班组主要终点肌钙蛋白升高3倍以上的比率下降42％。30d主要不良心血管病事件也明显降低，而出血风险没有增加。
22项研究例择期PCI患者的荟萃结果分析显示，GPI与对照比较，非致死性MI的发生率下降34％，严重出血的差异无统计学意义，轻微出血增加1.7倍，死亡率没有明显差异[33]。
治疗建议：
某些高危患者行择期PCI可考虑临时给予替罗非班，例如未经过充分双联抗血小板治疗或造影中发现血栓。
（四）冠脉内给药的研究证据
国内外几项小规模的研究评价了冠脉内注射GPI与静脉给药比较的获益[33-34]。INFUSE-AMI研究随机入选例PCI患者，给予比伐卢定联合冠脉阿昔单抗或单用比伐卢定。冠脉注射阿昔单抗组主要终点30d梗死面积减少，但是室壁运动积分、ST段下降、PCI后血流或心肌再灌注均没有改善[36]。AIDA-4研究[37]随机例患者中冠脉内使用GPI与静脉给药比较没有临床终点（包括死亡、再梗死和心力衰竭）没有获益，但心力衰竭轻微减少。
Friedlan等[38]的荟萃分析纳入10项GPI研究，其中2项为替罗非班研究，结果提示冠脉内给药能提高PCI术后血流再灌注，减少短期目标血运重建和病死率。但是对中长期预后没有影响，出血发生率相似。
治疗建议：
建议常规静脉使用替罗非班给药，也可冠脉内给药。
（五）与新型口服抗血小板药物的联合应用
TRITON和PLATO研究中，分别有55％和27％的患者同时使用GPI。TRITON研究中使用GPI的患者TIMI严重出血和非CABG相关的轻微出血增加，但是在氯吡格雷组和普拉格雷组并没有差异。替罗非班与新型口服抗血小板治疗联合应用的疗效和安全性还需更多研究证据。
（六）抗血小板治疗的“桥接”
在接受双联抗血小板治疗的患者，如面临外科手术或有创操作，为避免严重出血并发症，可能需要术前停用抗血小板治疗。原则上，治疗策略需要综合考虑患者的血栓风险、出血危险、手术的部位和性质等，由多学科共同协商决定。
在极高危患者，尤其是置入支架数周内的患者，外科术前停用双联抗血小板治疗具有一定的风险。通常可采取桥接治疗，即停用口服抗血小板药物后给予短效抗栓药物例如LWMH，其中替罗非班可以作为选择之一，尽管没有临床研究的证据[39]。对于等待CABG的高危冠心病患者，通常在术前需停用口服抗血小板药物，此时建议可给予替罗非班作为桥接治疗。替罗非班应在术前4h前停用，严重肾功能不全的患者应该术前8h停用。
替罗非班抑制血小板聚集的最后共同通路，是一类较强的抗血小板药物。大规模临床试验证实替罗非班在高危冠心病患者中对改善近期病死率和缺血性并发症发生率有益，尤其是STEMI行直接PCI患者和NSTEMI行介入治疗的患者。对这些患者首先应充分评估出血风险，给予恰当剂量，保证抗栓疗效的同时避免严重出血并发症。关于替罗非班的使用还有很多临床问题，如在择期PCI患者的使用和用药最佳时机等没有完全解决。此外，新型抗血小板药物即将在中国上市，GPI的地位还需进一步探讨。
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